实验室流动化学整体解决方案
 
　　1概述：
 
　　近年来，随着微反应连续化学技术的普及，不少单位已经采购了各类微反应器并开始尝试进行相关实验，在实验过程中已经总结了不少的经验，同时也遇到了不少的问题，对此，欧世盛公司针对流动化学的实验室硬件及软件做了大量的了解和开发工作，现将具体工作简单总结如下。
 
　　流动化学实验室其主要功能应着重考虑它的效率、安全及便捷性，针对这个思路我们通过与国内外相关单位的大量交流、实验，将流动化学实验室的设备组成分解如下：
 


　　图1 流动化学系统流程图
 
　　如图所示，物料通过高压输液泵输送到微反应器中，在高压密闭的微通道管路中，通过温度控制，使合成反应能够快速完成并极大提高收率，背压阀能够人为控制反应器内压力，物料在出口处通过在线检测器检测合成结果，经过检测后的产品可通过样品采集器按预设的收集条件收集到不同的容器中。整个反应系统可通过管理软件实现自动控制，具有方法建立、模块搭建、模块参数设置，全反应过程参数实时监控，数据追溯，用户管理及智能专家数据库等功能，专用管理软件可将整个反应体系效率发挥到极致。
 
　　2流动化学的各个模块存在的问题及解决办法
 
　　2.1供料系统
 
　　在流动化学中，供料系统的准确性、 稳定性、可靠性决定了能否精准完成流动化学反应，现有连续化设备中供料系统一般多采用不同材质、不同流速的高压恒流输液泵。传统的高压恒流输液泵在特定条件下具有流量稳定、耐压高、运行可靠、结构简单，成本较低等特点。欧世盛推出了DP系列双柱塞高压恒流输液泵，流量范围0.001~500ml/min，压力范围0~40 MPa，可以满足大部分体系供料需求。
 


　　性能参数：
 
　　 
型号
DP-S10
DP-M10
DP-P10
DP-F10
流量范围
0.001-10.000mL/min
耐压
40MPa
40MPa
30MPa
2MPa
泵材料
316L
Monel k-500
PEEK
PTFE
流量准确度
±0.5%
流量重复性
RSD≤0.3%
进口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA 管
出口管路
OD 1/16" ID 0.03" PFA/316L/F276管
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
310×215×140（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 80W

型号
DP-S50
DP-M50
DP-F50
流量范围
0.001-50.0mL/min
耐压
25MPa
25MPa
2MPa
泵材料
316L
Monel k-500
PTFE
流量准确度
±1%
流量重复性
RSD≤0.5%
进口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA 管
出口管路
OD 1/16" ID 0.03" PFA/316L/F276
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
330×230×150（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 150W

型号
DP-S200
DP-M200
DP-F200
流量范围
0.1-200mL/min
耐压
15MPa
15MPa
2MPa
泵材料
316L
Monel k-500
PTFE
流量准确度
±2%
流量重复性
RSD≤1%
进口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA 管
出口管路
OD 1/16"或1/8”， ID 0.03" 或1/16 PFA/316L/F276
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
420×295×195（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 500W

型号
DP-S500
DP-M500
DP-S1000
DP-M1000
流量范围
1-500.0mL/min
1-1000mL/min
耐压
10MPa
10MPa
2MPa
2MPa
泵材料
316L
Monel k-500
316L
Monel k-500
流量准确度
±2%
流量重复性
RSD≤1%
进口管路
OD 1/4" ID 3/16" PFA 管
出口管路
OD 1/8" ID 1/16" 316L管
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
430×310×210（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 500W
　　但该泵对粘度高、微粒溶液体系等并不适用，还由于很多原料体系并不十分纯净，恒流泵的机械单向阀结构会导致其长期供液时流量精度不准的情况，高压恒流输液泵由于单向阀结构的限制，会出现如下情况(1)不能处理长时间输送格式试剂、有机锂试剂、高浓度盐溶液(盐析出影响单向阀开启闭合，大大降低了流量精度)(2)高压体系下输送物料精度下降(3)不能输送粘性液体。高压输液泵的这些特性限制了其在连续化学中进一步的广泛应用。 欧世盛为解决这一痛点在国内首次推出了无阀双头高压连续注射泵，双注射泵无脉动交替运行，无机械单向阀。该泵在连续反应输送物料过程中具有显著的优势(1)可输送高浓度盐溶液(2)输送高粘度液体(3)无机械单向阀输送精度与体系压力无关(4)可输送纳米颗粒及悬浮液(5)兼容高压恒流泵物料输送能力。目前欧世盛提供两型HP-高压注射泵和LP-低压注射泵，流量范围0.001-100mL可选，可提供0-3Mpa的泵送压力。
 


　　HP-高压注射泵性能参数:
　　
型号
HP-S10
HP-S50
HP-S100
驱动方式
双注射泵
流量范围
0.01-10.0mL/min
0.01-50.0mL/min
0.01-100.0mL/min
泵体材料
316L
316L
316L
耐压
3MPa
3MPa
3MPa
长期工作压力
0.01-3MPa
0.01-3MPa
0.01-3MPa
每步注射量
0.8μm
 
最小速度
0.15mm/min
 
最大速度
320mm/min
 
流量准确度
±0.5%
 
流量重复性
RSD≤0.3%
 
进口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA 管
 
出口管路
OD 1/8" ID 1/16" 或OD 1/16" ID 0.03" 316L/F276管
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
410×260×360（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 200W
 
　　LP-低压注射泵性能参数:
 
型号
LP-2
LP-10
LP-20
LP-50
流量范围
0.001-2mL/min
0.005-50mL/min
0.01-20mL/min
0.1-50mL/min
单注射器内体积
1mL
5mL
10mL
20mL
每步注射量
0.006μL
0.03μL
0.06μL
0.12μL
驱动方式
双注射泵
泵材料
玻璃/PTFE/FEP
耐压
0.6MPa
长期工作压力
<0.3MPa
最小速度
0.06mm/min
最大速度
120mm/min
流量准确度
±0.5%（满量程）
流量重复性
RSD≤0.3%（满量程）
进口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA 管
出口管路
OD 1/8" ID 1/16" PFA管
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232（标配）、RS485、LAN、蓝牙、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
320×190×380（含泵头）
输入电压
AC 198V-242V 120W
 
　　2.2微反应器
 
　　目前在国内有多家制作加工微反应器的企业，样式有板式、管式，材料有碳化硅、不锈钢、哈氏合金等多种规格，但在流动化学中，微反应器的关键在于设计，不同反应类型需要配置不同的微反应器。欧世盛公司已跟多家微反应器供应商建立联系，公司的应用部门可协助用户选择一款更适合的微反应器。并可以协助联系国内顶尖流动化学研究团队，协助工艺开发。
 
　　2.3压力控制模块---全自动背压调节器
 
　　在连续化反应过程中，体系压力需要通过调节背压阀来进行控制。在应用过程中需要调节压力的反应包括高温高压反应、气体参与的反应(氢化反应、氧化反应、插羰反应、氯化反应、氨化反应)、有气体生成的反应(吲哚合成反应、重氮反应)、低沸点溶剂高温反应。
 
　　目前实验室采用手动调压阀进行体系压力控制，存在体系压力控制不准、手动调节频繁、压力数据无法追踪的问题。基于目前实验室应用现状，欧世盛公司在国内首次设计开发出一款智能全自动背压阀。其具有显著的特点(1)内置自学习功能，通过自学功能，可在3秒内可快速实现压力调节，提高效率(2)课远程电脑控制(3)设定压力梯度。该自动部件的出现提高了工艺开发效率，配合在线检测器及样品采集器，为工艺开发提供了有力工具。
 


　　全自动背压调节器性能参数：
型号
BP – A/100/250/500/1500/3000/6000
压力控制范围
0-100/250/500/1500/3000/6000psi
接触介质材料
316L
控制精度
±1%
阀响应时间
≤3S
使用温度
-40oC-70oC
进液出液口螺纹
10-32UNF
控制方式
3.1" OLED液晶屏、PC软件管理系统
通信接口
RS232、RS485、Wifi（选配）
尺寸（深×宽×高）mm
300×105×110
允许环境温度
5 oC -50 oC
输入电压
AC 198V-242V 150W
　　 
　　2.4在线检测模块
 
　　目前在实验室，合成反应中样品检测都需要借助单独的检测设备，如：HPLC、MS(LCMS,GCMS)、NMR进行检测。此过程包括了反应淬灭，样品前处理，样品配置，样品检测，样品回收及后处理。对于监测正在进行中的反应，其存在着诸多弊端：(1)不能真实反应体系中各组份的真实含量；(2)无法实时监测连续反应合成实验的反应变化情况；(3)操作复杂，检测结果受人为影响；(4)时间成本高，分析效率低下等。
 
　　连续流合成反应与连续在线检测的组合在流动化学应用中是完美结合，有效的在线检测将对反应体系进行持续的监测和瞬时检测，包括反应物、瞬态中间产物和最终产物。在实际应用中，有几种分析检测技术如NIR、拉曼光谱、UV，HPLC、GC、MS已经成功应用于连续流动化学反应。欧世盛公司根据流动化学实际应用需求，在业界首次推出UV-Vis、NIR、拉曼光谱三款在线检测器仪器，以适用于制药、化工领域的在线检测。
 
　　在线UV-Vis检测器
 
　　具有较好的选择性和较高的灵敏度，而且对环境温度、流动相组成变化和流速波动不敏感。适用范围氢化反应、显色反应、染料合成、中药等。
 
　　性能指标：
 
型号
UV-Vis-950
波长范围
200-950nm
波长准确度
±1nm
噪声
±0.005Abs
信噪比
1000:1
光谱带宽
8nm、4nm可选
池体积
20μL、10μL可选
浸出液接口规格
10-32UNF
通信接口
USB
尺寸（深×宽×高）mm
300×105×110
允许相对湿度
80%
输入电压
AC 198V-242V 10W
　　 
　　在线NIR检测器
 
　　近红外光谱仪在常规光纤中有良好的传输特性，且分析速度快、非破坏性、多组分多通道同时测定等特点。适合绝大多数的有机化学反应。
 
　　性能参数:

 
型号
NIR-2500
波长范围
1350-2500nm
光谱分辨率
8/16nm@1550nm
波长准确度
±1.5nm@1400nm
波长重复性
±0.1nm@1400nm
光度准确度
≤0.001Abs
稳定性
≤ 1.0%T (@0Abs, 30min)
噪声
±0.0001AU 3s测量时间
接收器
inGaAs
流通池体积
20μL、10μL可选
流通池光程
3nm、10nm可选
近红外光源寿命
>2000h
进出液接口规格
10-32UNF
通信接口
USB
尺寸（深×宽×高）mm
300×105×110
允许环境温度
5 oC -50 oC
允许相对湿度
80%
输入电压
AC 198V-242V 50W
　　在线拉曼检测器
 
　　每种物质都有其特征的拉曼光谱，利用拉曼光谱可以鉴别和分析样品的化学成分和分子结构，可进行未知物质的无损鉴定。拉曼光谱技术现已广泛应用于化工、化学、医药、生命科学等领域，因此在线拉曼光谱将成为流动化学最为重要的在线检测器之一。
 
　　性能参数:
 
型号
RAMAN-1000
激光波长
785nm
频移范围
100 ~ 3200cm-1
分辨率
 8 cm-1
波长准确度
±0.5nm
波长重复性
<0.1nm
噪声
±0.003Abs
积分时间
5ms – 60s
进出液接口规格
10-32UNF
通信接口
USB
尺寸（深×宽×高）mm
300×105×110
允许环境温度
5 oC -50 oC
允许相对湿度
80%
输入电压
AC 198V-242V 10W
　　2.5样品采集模块
 
　　目前流动化学实验室样品分析都是由人工定期采集样品，拿到实验室用HPLC、GC、MS等常规检测手段进行检测，以判断流动化学所合成样品，是否满足要求。此种方式，存在效率低，误差大，占用大量人工，耗时耗力，且无法做到检测结果的溯源。欧世盛公司针对此需求设计开发了样品采集器，可与HPLC、GC、MS检测做到无缝对接，根据不同收集需求，提供了时间间隔收集、体积收集、与在线检测器联用实现阈值收集、斜率收集等多种收集方式，同时可与高压恒流输液泵、微反应器温度、系统压力自动调节、在线检测器联动，为优化流动合成结果提供有效的数据基础。样品采集器的成功应用，能够在有效提高工作效率的同时降低过程操作误差，极大减少了人工工作量。
 


　　样品采集模块性能参数:
 
型号
AS - 100
收集样品容量
2 × 50样品盘（2mL 样品瓶）
采样环体积
100 μL
注射器体积
 2.5mL
样品收集最小间隔时间
2min
收集针定位精度
<0.6mm
采集方式
全定量环采集
采集样品重复性
<0.3%
采集样品残留
<0.1%
进出液接口规格
1/4-28UNF
通信接口
RS232(标配)、RS485、wifi(选配)
允许环境温度
5 oC -50 oC
允许相对湿度
80%
输入电压
AC 198V-242V 150W
 
　　软件管理软件：
 
　　流动化学工艺的反应类型有成百上千种，反应条件的设置也极其复杂，一款整体系统管理控制软件变得至关重要。基于此需求欧世盛推出了一款全新流动化学专用软件，此软件采用模块化、积木搭建模式，用户可完全根据自身流动化学工艺应用特点，在软件中自由搭建流动化学各模块单元及数量，包括高压恒流输液泵、反应体系加热制冷装置、压力控制模块，在线检测模块，样品采集模块等等，同时可通过离线仿真模式，模拟流动化学整个系统工作情况。软件采用项目管理方式，用户通过向导，指导用户一步步搭建流动化学系统，同时通过交互式界面，形象反映出各模块单元的工作状态，如流速、压力、温度、检测图谱、收集结果等。软件有两种工作模式可供选择，即专业模式，专家模式等，针对不同用户需求，如专业模式，软件会提供一些基本组建流动化学素材及一些简单使用案例，用户可参考其提供信息，熟悉了解流动化学，并逐步开始更加深入的应用；专家模式，提供了系统参数优化方案，通过大数据分析协助用户提高工艺开发进程，将流动化学各模可优势发挥到极致。
 


　　流动化学目前在国内尚属起步阶段，绝大多数用户对此工艺有迫切需求，但苦于国内成功示范的企业很少，在实际实验过程中耗费了大量的时间用于摸索和试错，欧世盛公司现将流动化学的工艺与相关仪器和软件做了完整的智能化集成整合，这样将更有利于用户顺利开展相关的实验及工艺摸索，欧世盛公司今后将根据流动化学在不同行业的应用特征继续推出更为实用和智能的应用型仪器装备。