《登记指南》作为2020年4月29日发布《新化学物质环境管理登记办法》实施的配套规范性文件，主要修订四个方面内容。
一是完善登记申请材料要求。依据我国相关法律法规和《办法》规定，基于我国化学物质环境管理实际情况，借鉴国际通用方法，进一步细化了定量环境风险评估、高危害化学物质社会经济效益分析、标识信息保护必要性评估和公开延期申请、新用途环境管理登记等具体要求。
二是优化登记数据标准和要求。对申请数据实施分级分类的提交要求，促进计算毒理学技术应用，细化高危害化学物质的标准和分层筛选策略，在环境风险可控的前提下，尽可能减少高成本测试，减轻企业负担。
三是细化登记后跟踪管理要求。根据《办法》有关规定，细化了新化学物质信息传递的具体内容及要求、首次活动报告和年度报告的内容及要求、新危害信息与环境风险跟踪的要求以及信息公开、资料保存等要求，完善了新用途登记、登记证变更、撤回与撤销等登记后跟踪管理所需配套表格，为相关企业事业单位填报提供便利。
四是推进登记申请及跟踪管理工作规范化和标准化。编制了登记申请表、信息报告表、登记证变更、撤回与撤销申请表、用途代码表等14项配套系列表格，规范了登记申请格式及跟踪管理的要求。申请人应采用相应的配套表格准备和提交申请材料，落实跟踪管理要求。
此外，《登记指南》还基于《中国现有化学物质名录》增补工作实践，完善了《中国现有化学物质名录》增补的程序和要求。同时，针对历年登记过程中申请人提问比较多的一些问题，如农药原药、医药原料药、兽药原料药是否适用办法、供试生物有哪些等问题，进一步细化了相关内容。
在申请数据方面《登记指南》有四个方面的调整。
一是优化了数据分级分类的提交要求。《登记指南》将申请数据分为最低要求数据和其他数据。常规和简易登记通常仅需按照最低要求提交数据。对于常规登记，如最低要求数据不足以支撑环境风险评估，应按要求结合暴露途径提交其他数据。
二是规范了环境风险评估分析报告和社会经济效益分析报告的要求。明确环境风险评估应采取定量分析方式，细化了危害评估、暴露评估(暴露场景构建、排放估算)、风险表征等具体要求，并完善了高危害化学物质社会经济效益分析报告的要求，要求申请人对拟登记的高危害新化学物质相比相同用途的在用化学物质，在人类健康和环境影响及社会经济效益方面，是否具有相当或明显优势进行充分论证。
三是细化了测试和非测试数据要求。明确最低要求数据的基本数据应源自测试报告，最低要求数据的特殊数据应主要源自测试报告，其他申请数据优先源自测试报告。受测试条件影响无法实际测试时，也可以来自非测试数据。《登记指南》适度增加了计算毒理学数据提交选项，作为对筛选性测试数据的补充。
四是细化了农药中间体、医药中间体和兽药中间体的特殊数据要求。考虑到农药中间体、医药中间体和兽药中间体用途固定且一般不会出现在最终产品中，通常情况下对环境生物和人体长期暴露的风险较低，为减少新化学物质登记对新药研发的影响，激发企业创新活力，《登记指南》规定用作农药中间体、医药中间体和兽药中间体的可仅提交基本数据。